Svenska Lundbeckstiftelsen

 Aram El Khoury, PhD, postdoc
Institutionen Neurotec, Sektionen för psykiatri, Karolinska Universitetssjukhuset,Huddinge
Handledare: A A Mathé
Projekt: Gene-environment interaction: Effects of early life stress on adult life behavior and brain neurochemistry in a genetic animal model of depression. Can treatment with antidepressants be prophylactic?

Aram studerar, i en genetisk djurmodell, vilken betydelse interaktionen mellan gener och miljö har för att utveckla depression. Man vet sedan tidigare att både arv och miljö spelar roll för om en person skall insjukna i depression eller inte. Mekanismerna bakom sjukdomsutvecklingen och om tidig profylaktisk behandling kan förhindra ett insjuknande eller påverka sjukdomsförloppet är dock okända. Aram har studerat vilken betydelse en tidig tillfällig separation från modern har för utvecklandet av depression i FSL-råttan. Denna modell har en genetisk defekt som gör den benägen att utveckla depressionslika symptom. Som kontroll används FRL-råttan, som är motsvarande råtta utan genetisk predisposition att utveckla depression. Aram har också undersökt hur antidepressiv behandling påverkar råttorna. Han har funnit att kronisk behandling med Cipralex inte har någon effekt hos genetiskt normala råttor. Råttor med en genetisk predisposition för depression och som dessutom utsatts för stressbehandling minskar däremot sina depressionssymptom med upp till 60 procent (mätt med Porsolt swim test). Detta pekar på en genetisk och miljömässig interaktion.

 Lena Backlund, Med Dr, doktorand
Affektiva mottagningen, Sektionen för Psykiatri, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
Handledare: H Ågren, G Isacsson
Projekt: Långtidsförlopp vid bipolär sjukdom – psykologiska, sociala och biologiska faktorers betydelse

Lena har tillsammans med sina medforskare utvecklat en ”life chart” där en stor mängd data från en patients sjukdomsförlopp, livshändelser och behandlingar har samlats in. Datainsamlingen har pågått under totalt fyra år och ett hundratal patienter med diagnostiserad bipolär sjukdom ingår i studien. Syftet med studien är dels att retrospektivt undersöka vilka faktorer som är viktiga för sjukdomsförlopp och prognos, dels att undersöka om handdatorer är lämpliga att använda som mätinstrument vid en prospektiv uppföljning. Delresultat visar att patienter som behandlats med litium tidigt, inom tre år efter diagnos, visar betydligt bättre effekt av behandlingen jämfört med dem som behandlats med litium mer än 10 år efter diagnos (vilket är relativt vanligt).

 Birgit Ekholm, Med Dr, doktorand
Psykiatricentrum Karolinska, Karolinska sjukhuset, Solna
Handledare: R Adolfsson, G Sedvall, E Jönsson
Projekt: Samband mellan genotyper och fenotyper vid schizofreni

Projektet är ett samarbete mellan Karolinska institutet och Umeå universitet. Det övergripande målet är att genom molekylärgenetiska metoder hitta riskgener, men även skyddande gener för schizofreni. Det genetiska arvet är den största riskfaktorn för schizofreni, men även omgivningsfaktorer är av betydelse. De bakomliggande sjukdomsmekanismerna är inte kända. Birgit deltar i en internationell syskonparstudie med mer än 350 syskonpar där koppling till genetiska markörer analyseras. Hon har även studerat en släkt från Västerbotten, som uppvisar många individer med schizofreni. Koppling till områden på kromosom 6 och 10 har hittills påvisats.
Birgit utvecklar nu ett pålitligt och kostnadseffektivt förfarande för att diagnostisera stora patientmaterial lämpliga för genetiska studier vid schizofreni

 Nitya Jayaram-Lindström, MSC, doktorand
Enheten för Alkohol- och beroendeforskning, Klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet, Solna
Handledare: J Franck, Y Hurd
Projekt: Effects of Naltrexone on amphetamine-induced changes in the brain dopamine system: A PET study

Amfetamin är den tredje vanligaste drogen som missbrukas i Sverige. Endast alkohol och cannabis är vanligare. Totalt finns 29 miljoner amfetaminister i världen. Hittills har man inte funnit någon farmakologisk behandling som varit effektiv för amfetaminister. Nitya bedriver ett projekt där hon kombinerar psykoterapi med farmakologisk behandling med naltrexone i syfte att reducera suget efter amfetamin. Det är sedan tidigare känt att naltrexone minskar suget efter kokain samt att det tar bort ”kicken” av samma drog. I det specifika projekt som Nitya nu belönats för kommer hon att med PET (positron emissions tomografi) undersöka om amfetamin-inducerad dopaminfrisättning hos friska frivilliga kan minskas med naltrexone.

 Sophie Erhardt, Med Dr, postdoc
Institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska institutet, Solna
Projekt: Kynurensyrahypotesen för schizofreni – betydelsen av kroniskt förhöjda nivåer för beteende och dopaminerg neurotransmission

Schizofreni är en av de mest fruktade psykiatriska sjukdomar man kan drabbas av och orsaken till sjukdomen är fortfarande relativt okänd. Troligtvis råder en obalans i hjärnans dopaminsystem, där vissa delar är överaktiva och andra underaktiva. Hur och varför denna dopaminerga obalans uppkommer är dock oklart. Kynurensyra är en substans som är förhöjd i hjärnan hos schizofrena patienter och som i djurmodeller visats reglera dopamin-aktiviteten samt ge upphov till ett ”schizofreni-liknande” beteende. Man har även funnit att läkemedel som används vid smärta och inflammation (s.k. COX-hämmare) påverkar syntesen av kynurensyra hos djur. COX-1 hämmare höjer nivåerna av kynurensyra, medan COX-2 hämmare sänker koncentrationen. På människa vet man att läkemedel som hämmar COX-1 ger psykiska biverkningar och nyligen visades att cox-2 hämmare förbättrar symptomen hos schizofrena patienter. I det belönade projektet avser Sophie undersöka om kroniskt förhöjda nivåer av kynurensyra påverkar dopaminerg transmission och beteende i en modell som liknar schizofreni.

 Mia Ericson, PhD
Sektionen för psykiatri, institutionen för klinisk neurovetenskap, Sahlgrenska sjukhuset, Mölndal
Projekt: Studier av hjärnans belöningssystem hos gnagare – interaktion mellan alkohol och nikotin

Alkohol och rökning är de vanligaste missbruksformerna i Sverige och man har funnit att nikotin verkar spela en avgörande roll för utvecklandet av alkoholmissbruk. Mia avser med sitt projekt undersöka hur alkohol och nikotin interagerar med hjärnans belöningssystem. Man vet sedan tidigare att en blockering av nikotinreceptorer i vissa delar av hjärnan minskar frisättningen av dopamin och förhindrar alkoholberoende i djurmodeller. I det belönade projektet kommer Mia bland annat att studera glycinreceptorers roll för utvecklandet av alkoholberoende. På sikt kommer hon även att studera både nikotin- och glycinreceptorer hos människa. Ett klarläggande av mekanismerna för hur alkohol agerar i hjärnans belöningssystem skulle sannolikt medföra nya behandlingsstrategier mot alkoholism.

 Johan Hellsten, doktorand
Enheten för molekylär psykiatri, Wallenberg neurocentrum, Lund
Handledare: A Tingström, L Träskman-Bendz
Projekt: Studier av ECS-inducerad neovaskulisering i råtthippokampus

Den forskargrupp som Johan ingår i var först i världen med att visa att den antidepressiva behandlingen elektrokonvulsiv stimulering (ECS) leder till nervcellsnybildning i hippokampus i hjärnan. Sedan tidigare visste man att deprimerade patienter ofta har en förminskad hippokampus. I en djurmodell med förhöjt stresspåslag via kortikosteron har Johan undersökt vilken effekt ECS har på nervcellsnybildning och nybildningen av endotelceller. Endotelceller bygger bland annat upp blodkärl och Johan avser nu bland annat att undersöka om vaskulariseringen ökar i hippokampus efter elektrostimulering.

 Anna Lord, MSc, doktorand
Institutionen för Folkhälso- och vårdvetenskap, sektionen för molekylär geriatrik, Rudbecklaboratoriet, Uppsala
Handledare: L Nilsson och L Lannfelt
Projekt: Andra generationens immunoterapi mot Alzheimers sjukdom

Amyloid-β (Aβ) är det proteinfragment som bildar hjärnplacken vid Alzheimers sjukdom. Vid utvecklandet av amyloid-b bildas Ab-protofibriller som ett mellansteg. Ab-protofibriller antas vara den mest neurotoxiska substansen vid sjukdomen. I tidigare studier har man sett att immunisering av patienter med Ab-peptid leder till färre hjärnplack. Dessa försök fick dock avbrytas på grund av biverkningar i centrala nervsystemet, det vill säga hjärnan och ryggmärgen. I det här projektet avser Anna istället att immunisera med antikroppar mot Ab-protofibriller. Tanken med detta är att rikta immunoterapin mot fritt lösligt Aβ (protofibriller) som därmed hindras från att cirkulera och utöva skada på nervsystemet. Anna använder sig av transgena möss som har två mutationer i gensekvensen för Ab-peptiden. Dessa mutationer resulterar i en snabbare bildning av Ab-protofibriller och utgör därmed en bra djurmodell att utvärdera farmakologisk effekt av behandlingen.

 Kina Höglund, Med Lic, doktorand
Institutionen för klinisk neurovetenskap, Neurokemi, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Mölndal
Handledare: K Blennow
Projekt: Interaktioner mellan lipider och processningen av APP: potentiell betydelse för uppkomst av senila plack vid Alzheimers sjukdom

Kina studerar sambandet mellan förhöjda kolesterolnivåer och utvecklandet av Alzheimers sjukdom. Framförallt studeras APP (amyloid precursor protein) och dess nedbrytningsprodukter efter att patienter med Alzheimers sjukdom har behandlats med statiner. b-amyloid peptiden är en nedbrytningsprodukt från APP och är den största beståndsdelen i senila plack. I de kliniska studier som hittills har genomförts finns inga tecken på att statiner påverkar APP eller dess nedbrytningsprodukter. Den gynnsamma effekt som statiner visat på Alzheimerssjuka verkar därmed inte vara direkt knuten till dess effekt på kolesterolmetabolismen. I en kommande studie planerar Kina att söka efter proteiner som inte är direkt involverade med men korrelerar med kolesterolmetabolismen hos tre grupper av patienter. De tre grupperna är patienter med Alzheimers sjukdom som är obehandlade, statinbehandlade och symptombehandlade med donepezil

 Daniel Klamer, MSc, PhD
Avdelningen för farmakologi, Göteborgs universitet
Handledare: J Engel och L Svensson
Projekt: Mapping of brain activation following acute phencyclidine administration using functional magnetic resonance imaging

Det forskningsprojekt som Daniel är involverad i använder den så kallade fencyklidinmodellen i råtta för prekliniska studier kring schizofreni. Fencyklidin tycks aktivera produktionen av kvävemonoxid, som misstänks spela en roll i utvecklandet av schizofreni. I det belönade projektet avser Daniel indirekt undersöka betydelsen av kvävemonoxid som signalsubstans i hjärnan genom att med magnetkamera (MRI) studera vilka områden i hjärnan som aktiveras respektive deaktiveras av fencyklidin. Vidare avser Daniel undersöka om det finns några kopplingar mellan hjärnaktivitet, registrerad via MRI, och beteende efter fencyklidinbehandling.

 Predrag Petrovic, Med Dr, postdoc
Psykiatricentrum Karolinska, MR-centrum, Karolinska sjukhuset, Solna
Projekt: CCK och opioidsystemens inverkan på emotionell reglering i den mänskliga hjärnan.

I sitt forskningsprojekt studerar Predrag emotionell reglering i hjärnan genom att mäta regionalt blodflöde med positron emissionstomografi (PET) eller med magnetkamera (MRI) på människa. I tidigare studier har Predrag funnit att smärta och förväntan på smärta aktiverar samma nätverk av nervceller i en del av hjärnans frontallob som kallas främre cingulum (rACC) samt i den laterala basala delen av frontalloben. Detta nätverk verkar vara involverat i kognitiva mekanismer som styr smärtbearbetning vid distraktion, coping och placebo. I dessa hjärnstrukturer finns ansamlingar av opioidreceptorer och man har också kunnat visa att placeboinducerad smärtlindring hävs om försökspersonerna får naloxon, en opioidreceptorhämmare. I det nu belönade projektet avser Predrag studera om neuropeptiden CCK och opioidsystemet gemensamt kan aktivera det ovan beskrivna nätverket fast i olika riktning.

 Linda Paulson, MSc, doktorand
Institutionen för klinisk neurovetenskap, Sahlgrenska akademien, Sahlgrenska sjukhuset, Mölndal
Handledare: K Blennow
Projekt: Biokemiska markörer i likvor för diagnostik och studier av sjukdomsmekanismer vid schizofreni

Linda har i sitt avhandlingsarbete studerat schizofreni ur ett prekliniskt perspektiv genom glutamatmodellen, där NMDA –receptorer blockeras med substansen MK-801. I det nu belönade projektet kommer Linda att fokusera på schizofrena patienter och studera biokemiska markörer i cerebrospinalvätska. Schizofreni är idag en rent klinisk diagnos och fynd av förändrade biokemiska markörer i cerebrospinalvätska vid schizofreni skulle kunna vara ett säkrare sätt att diagnostisera sjukdomen. Neuronsönderfall, synapsskada eller felkoppling mellan olika nervceller är exempel på händelser som skulle kunna resultera i närvaro av biokemiska markörer. Linda avser också att studera om det finns några tecken på ombyggnad av neuron och synapser, i form av förändrade biokemiska markörer, efter behandling med neuroleptika.

 Maria Gabriella Scordo, Med Dr, postdoc
Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Medsökande: M-L Dahl, A Gunes, K Melkersson
Projekt: Farmakogenetiska riskfaktorer för extrapyramidala och metabola effekter av neuroleptika

Effekten av behandling med neuroleptika uppvisar stora skillnader mellan olika individer. Likaså varierar benägenheten att drabbas av biverkningar. I sitt forskningsprojekt studerar Gabriella hur små genetiska variationer påverkar risken att drabbas av biverkningar från nyare former av neuroleptika t ex olanzapin och risperidon. Det rör sig om metabola biverkningar i form av hyperkolesterolemi, hyperglycemi och diabetes där Gabriella söker efter genetiska markörer kopplade till dessa biologiska processer. Variationer i gener kopplade till aptit och födointag och eventuella kopplingar till biverkningar studeras också i projektet. På sikt hoppas man kunna använda resultaten från projektet till att anpassa behandlingsval eller dosering av neuroleptika till individen för att uppnå bästa effekt och minska risken för biverkningar.