Svenska Lundbeckstiftelsen

Kristina Annerbrink, doktorand
Avdelningen för farmakologi, Göteborgs universitet
Medsökande: Marie Olsson
Handledare: Elias Eriksson
Projekt: Belysning av antidepressiva läkemedels verkningsmekanism genom genuttryck

Projektet syftar till att öka kunskaperna om de bakomliggande orsakerna till depression och andra psykiska sjukdomar som har med hjärnans serotoninsystem att göra. Syftet är också att förstå verkningsmekanismerna hos antidepressiva läkemedel av typen serotoninåterupptagshämmare. I djurförsök ska man undersöka vilka gener som är aktiva i djurens hjärnor när de får antidepressiva läkemedel både på lång och kort sikt. Man ska också undersöka hur serotonin påverkar centra i hjärnan som styrs av könshormoner och som är viktiga för beteende och känsloliv. Hypotesen att patienter med panikångest har en störd andningsreglering ska prövas. Man tror att denna störning har med serotoninfunktionen att göra och att den finns i hjärnstammen.
Genom djurförsöken hoppas man hitta gener som är värda att undersöka vidare. Kandidatgenerna ska analyseras i samlingar av DNA-prover från en stor mängd patienter med olika psykiska sjukdomar samt friska kontroller. De sjukdomar som finns representerade är depression, bipolär sjukdom, panikångest, social fobi, tvångssyndrom och premenstruell dysfori. På sikt hoppas man bidra till förbättringar av behandlingen av dessa sjukdomar.

 

Frida Ekholm Pettersson, postdoc
Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Rudbecklaboratoriet, Uppsala
Projekt: Utvärdering av antikroppar för immunterapi vid Alzheimers sjukdom

Sedan tidigare vet man att proteinet beta-amyloid spelar en central roll för uppkomsten av Alzheimers sjukdom. Forskning pågår för att finna en antikroppsbehandling som oskadliggör beta-amyloid och resultaten är hittills lovande. Trots detta är det inte helt klart hur antikroppar mot beta-amyloid verkar.

Syftet med Frida Ekholm Petterssons och hennes kollegors forskning är att ta reda på hur antikroppar mot beta-amyloid utövar sin effekt. Undersökningar ska utföras dels på cellkulturer och dels på försöksdjur och tre huvudsakliga hypoteser om hur antikropparna verkar ska testas. Olika typer av antikroppar som känner igen och binder till olika former av beta-amyloid ska undersökas, för att man ska kunna finna ut vilka antikroppar som är bäst på att oskadliggöra beta-amyloid och ger minst oönskade bieffekter. Förhoppningen är att projektet ska bidra till den forskning som syftar till att ta fram pålitlig antikroppsbehandling mot Alzheimers sjukdom.

 

Svante Henriksson, postdoc
Klinisk neurovetenskap, sektion psykiatri, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge
Projekt: Fem års uppföljning av deprimerade individer i den jämtländska befolkningen med och utan antidepressiv läkemedelsbehandling

Var femte man och varannan kvinna drabbas under livet av depression som kräver behandling. Trots att effektiva läkemedel funnits i 40 år får få deprimerade behandling, antingen för att de inte söker hjälp eller för att deras depression inte blir igenkänd. Detta är mycket allvarligt, eftersom merparten av dem som begår självmord lider av depression.
Den aktuella studien syftar till att bidra till rationell användning av antidepressiva läkemedel genom att kartlägga depressioners förlopp och behandling i ett representativt urval av den jämtländska befolkningen. Tidigare har 1375 personer besvarat en enkät om depression. Dessa personer finns med i en databas som Apoteket AB har och där uttag av receptbelagda läkemedel är registrerade från 1970 och framåt. I uppföljningsstudien ska de 1375 personerna få svara på nya frågor om depressionssymtom och behandling. En jämförelse kommer att göras mellan dem som varit deprimerade och fått behandling och dem som varit sjuka och inte fått behandling.

 

Malin Lagerström, postdoc
Institutionen för neurovetenskap, Uppsala universitet
Medsökande och handledare: Klas Kullander
Projekt: Mekanismer hos excitatorisk funktion i nervkretsar vid schizofreni

Två av hjärnans signalsystem är i obalans vid schizofreni, dopaminsystemet och glutamatsystemet. Glutamat är den vanligaste stimulerande signalsubstansen i hjärnan och spelar en avgörande roll för sådant som smärtupplevelse, hjärnans omformbarhet, inlärning och minne. Substanser som hämmar glutamatsystemet ger schizofreniliknande symtom hos både människor och djur.
Det aktuella projektet ska undersöka glutamatsystemet med hjälp av genmodifierade möss. I en påbörjad studie har glutamattransportören VGLUT2 slagits ut i vissa delar av hjärnan på möss och preliminära resultat visar att dessa djur får symtom som påminner om schizofreni. Projektet ska fortsätta med studier av hur schizofreniläkemedel påverkar mössen och hur deras dopaminsystem fungerar. Ett syfte är att ta fram genmodifierade försöksdjur som kan användas inom schizofreniforskningen. Idag ger man vanligtvis friska försöksdjur någon substans som gör att de får schizofreniliknande symtom. Om de genmanipulerade mössen kan användas för schizofreniforskningen skulle det vara mycket värdefullt, eftersom deras nedreglering av glutamatsystemet är permanent. Detta liknar förmodligen mer tillståndet hos schizofrena patienter.

 

Madeleine Le Grevès, postdoc
Institutionen för farmaceutisk biovetenskap, Uppsala universitet
Projekt: Somatotropa axelns betydelse för kognitiva funktioner och neurogenes - en möjlig väg till behandling vid nervdegenererande sjukdomar?

När nervsystemet i ett embryo utvecklas spelar ämnet insulin-like growth factor 1, IGF-1, en framträdande roll. Senare i livet är IGF-1 nödvändigt för att nybildade nervceller ska mogna till fullt fungerande och det är också inblandat i formeringen av nya minnen. Båda dessa processer pågår framför allt i hjärnans hippocampus. IGF-1 samspelar med tillväxthormon.
Brist på IGF-1 orsakar symtom som liknar dem man ser hos patienter med demenssjukdom. Det är visat att Alzheimerpatienter har låga halter av IGF-1 och att IGF-1 har en bromsande effekt på den bildning av beta-amyloidplack som pågår i patienternas hjärnor. Nervceller nybildas i hjärnorna på Alzheimersjuka, men utvecklingen stoppas innan cellerna blir funktionsdugliga. Det finns förhoppningar om att tillskott av IGF-1 skulle kunna få nervcellsnybildningen att fungera normalt igen.
Madeleine Le Grevès undersöker på försöksdjur hur tillväxthormon och IGF-1 påverkar nybildningen av nervceller och inlärnings- och minnesprocesser. Djuren genomgår minnestester och sedan utförs biokemiska analyser av deras hippocampusvävnad.
Syftet är att få fram kunskap som kan ligga till grund för utvecklandet av nya läkemedel mot nervdegenererande sjukdomar.

 

Amelia Marutle, postdoc
Institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, Karolinska Institutet, Stockholm
Medsökande: Agneta Nordberg
Projekt: Strategier för stamcellsbaserad terapi vid Alzheimers sjukdom: Studier involverande kolinerg differentiering av humana stamceller och påverkan av neurodegenerativa förändringar på stamcellsbiologi

En av konsekvenserna av Alzheimers sjukdom är förlust av nervceller som producerar acetylkolin, så kallade kolinerga neuron. Denna förlust leder till minnesstörningar. Det idag vanligaste läkemedlet mot Alzheimer stimulerar frisättningen av acetylkolin från kvarvarande celler. Medicinen kan bara bromsa sjukdomförloppet under en period. Någon bot mot Alzheimer finns inte för närvarande.
Amelia Marutles projekt syftar till att undersöka möjligheterna att ersätta förlorade kolinerga neuron hos Alzheimerpatienter med implanterade celler. Detta avgörs av om det är möjligt att producera tillräcklig mängd kolinerga neuron av mänskliga stamceller och om dessa ersättande celler kan integreras på ett funktionellt sätt i hjärnan.
Man vet att utvecklingen av kolinerga neuron är beroende av genen Lhx8. Amelia Marutle har tidigare med hjälp av denna gen lyckats styra mänskliga stamceller så att de utvecklas till kolinerga neuron. Hon ska nu försöka upprepa detta med celler från sex olika mänskliga stamcellslinjer. De kolinerga nervcellernas egenskaper ska sedan studeras. Projektet ska också undersöka vad som händer när cellerna transplanteras till försöksdjur som har Alzheimerliknande symtom.

 

Kent W Nilsson, postdoc
Centrum för klinisk forskning, Centrallasarettet, Västerås
Medsökande: Jerzy Leppert
Handledare: Lars Oreland
Projekt: Gen - miljöinteraktion som förklaring till avvikande beteende hos ungdomar

Forskargruppen har tidigare i en grupp på 200 ungdomar visat att risken för kriminalitet ökade om de både hade en viss genvariant och var utsatta för viss negativ miljöpåverkan som till exempel att bo i flerfamiljshus, ha skilda föräldrar, och dålig kvalitet på familjens relationer. Den aktuella genen har betydelse för nedbrytningen av signalsubstanserna serotonin, noradrenalin, adrenalin och dopamin. Att bara ha genvarianten ökade inte risken alls för kriminalitet, utan det var just kombination av genvarianten och miljöfaktorer som gav en riskökning. Forskargruppen har också kunnat visa på liknande gen- miljöinteraktion som orsak till depression och problembeteende vid alkoholkonsumtion.
I det nu aktuella projektet ska en grupp på mer än 2000 personer undersökas när det gäller gen- miljöinteraktion bakom antisocialt beteende, missbruk, depression, utmattningssyndrom, autismspektrumstörning och ätstörningar.

 

Johan Rung, doktorand
Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet
Handledare: Maria Carlsson
Projekt: Dopaminerga stabiliserare i djurmodeller för schizofreni, med fokus på negativa symtom

Det är angeläget att få fram nya bättre läkemedel mot schizofreni. Dagens läkemedel hämmar signaleringen med dopamin i hjärnan. De har god effekt mot symtom som hallucinationer och vanföreställningar, men ingen eller mycket liten effekt på utslätat känsloliv, oförmåga till social interaktion, apati, brister i minne och inlärning med mera. De ger också många mer eller mindre allvarliga biverkningar.
Projektet syftar till att undersöka så kallade dopaminerga stabiliserare som tros kunna antingen stimulera eller hämma dopaminsignalering i hjärnan beroende på omständigheterna. Johan Rung har tidigare undersökt dopaminerga stabiliserare i försök med råttor. Resultaten tyder på att dessa substanser kan vara effektiva mot flera av de symtom som dagens läkemedel inte hjälper mot. Han ska nu gå vidare med studier av dopaminerga stabiliserare. En del i detta kommer att vara beteendeförsök där råttors aktivitetsnivå mäts under olika förhållanden. En annan del är studier av mekanismerna i hjärnan bakom den stabiliserande effekten.

 

Malin Wennström, postdoc
Enheten för molekylär psykiatri, Lunds universitet
Handledare: Anders Tingström
Projekt: Karaktärisering av ECS-inducerad gliacellsaktivering

Större delen av de celler som hjärnan består av är så kallade gliaceller. De är av flera olika typer och de fyller funktioner som att kommunicera med, stödja och skydda hjärnans nervkretsar. Kunskaperna om gliaceller har ökat mycket under senare år och nya gliacellstyper har upptäckts. Generellt kan man säga att gliacellerna är viktigare och fyller fler funktioner än man tidigare trodde.
Nya studier visar att personer som varit deprimerade inte bara har förändringar som rör nervceller i vissa hjärnområden, utan också förändringar i gliacellerna. Bland annat är det totala antalet gliaceller färre i amygdala och pannloberna.
Elektrokonvulsiv terapi, ECT, har en kraftfull antidepressiv effekt. Motsvarande behandling på råttor, ECS, har visat sig stimulera nybildning av nervceller i råtthjärnans hippocampus. Malin Wennström visade i sin doktorsavhandling att behandlingen också ökar antalet gliaceller både i hippocampus och amygdala. I det nu aktuella projektet ska hon gå vidare med studier av antidepressiva behandlingars effekt på gliacellers funktion, nybildning och överlevnad. Syftet är att förstå mekanismerna bakom depression och få fram säkrare och effektivare antidepressiva behandlingar.